Хартил Амло 5 мг/5мг, №30, капс.

Описание

Хартил® Амло

Торговое название

Хартил® Амло

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Капсулы 2,5 мг/2,5 мг, 5 мг/5 мг, 10 мг/5 мг, 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг

Состав

Одна капсула 2.5 мг/2.5мг содержит

активные вещества: рамиприла 2.5мг

амлодипина 2.5мг (эквивалентно 3.475 мг амлодипина бесилата),

Одна капсула 5 мг/5мг содержит

активные вещества: рамиприла 5мг

амлодипина 5мг (эквивалентно 6.95 мг амлодипина бесилата),

Одна капсула 5 мг/10мг содержит

активные вещества: рамиприла 5мг

амлодипина 10мг (эквивалентно 13.9 мг амлодипина бесилата),

Одна капсула 10 мг/5мг содержит

активные вещества: рамиприла 10мг

амлодипина 5мг (эквивалентно 6.95 мг амлодипина бесилата),

Одна капсула 10 мг/10мг содержит

активные вещества: рамиприла10мг

амлодипина 10мг (эквивалентно 13.9 мг амлодипина бесилата)

вспомогательные вещества: кросповидон, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, глицерола дибегенат.

Состав твердой желатиновой капсулы (Coni-Snap 3):

железа (III) оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин (для капсул 2,5 мг/2,5 мг);

бриллиантовый голубой FCF+FD и C синий 1 (Е 133), аллюра красный AC+FD и C красный 40 (Е 129), титана диоксид (Е 171), желатин (для капсул 5 мг/5 мг);

Состав твердой желатиновой капсулы (Coni-Snap 0):

титана диоксид (Е 171), железа(III) оксид красный (Е 172), азорубин (кармоизин (Е 122)), индигокармин + FD и C синий 2 (Е132), желатин (для капсул 5 мг/10 мг);

титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид красный (Е172), бриллиантовый голубой FCF +FD и C синий 1 (Е133), аллюра красный AC+FD и C красный 40 (Е 129), желатин (для капсул 10 мг/5 мг);

азорубин (кармоизин (Е 122)), индигокармин + FD и C синий 2 (Е132), титана диоксид (Е 171), желатин (для капсул 10 мг/10 мг).

Описание

Капсулы 2.5 мг/2.5 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 3, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом светло-розового цвета и непрозрачной крышкой светло-розового цвета

Капсулы 5 мг/5 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 3, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом светло-бордового цвета и непрозрачной крышкой светло-бордового цвета.

Капсулы 5 мг/10 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом светло-розового цвета и непрозрачной крышкой темно-бордового цвета

Капсулы 10 мг/5 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом светло-розового цвета и непрозрачной крышкой светло-бордового цвета

Капсулы 10 мг/10 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом темно-бордового цвета и непрозрачной крышкой темно-бордового цвета

Содержимое капсул - смесь гранул и порошков, не содержащая механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. АКФ ингибиторы в комбинации с блокаторами «медленных» кальциевых каналов. Рамиприл и амлодипин.

Код АТХ C09BB07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик концентрации рамиприла в плазме достигается в течение 1 часа. С учётом выведения мочи, уровень абсорбции составляет, по меньшей мере, 56 % и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45 %.

Пик плазменной концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2 - 4 часа после приема рамиприла. Равновесное состояние плазменной концентрации рамиприлата достигается, примерно, на 4-й день приёма рамиприла в терапевтической дозе. Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73 %, а рамиприлата - около 56 %. Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат и в дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Экскреция метаболитов осуществляется, в основном, через почки. Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в полифазном режиме. Благодаря своему насыщаемому связыванию с АПФ и слабой диссоциации с ферментом, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу элиминации при очень низкой концентрации препарата в плазме. После многократного приёма рамиприла по одной дозе в день, эффективный период полувыведения рамиприлата составил 13 - 17 часов (при дозировке 5 - 10 мг), а после снижения дозировки до 1,25 – 2,5 мг этот период удлинился. Это различие связано с насыщающей способностью фермента, который связывается с рамиприлатом.

После однократного приема дозы рамиприла признаков содержания рамиприла и его метаболитов в грудном молоке установлено не было. Однако влияние рамиприла на грудное молоко при многократном введении доз препарата остаётся невыясненным.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависим от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печёночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Пиковые значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 6–12 часов Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объём распределения составляет 21 л/кг (массы тела). Равновесная концентрация в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается через 7 – 8 дней ежедневного приема препарата. Исследования in vitro показали, что 93–98% циркулирующего в кровотоке амлодипина связывается с белками плазмы крови. Амлодипин быстро метаболизируется (приблизительно на 90%) в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 10% от исходного соединения и 60% от неактивных метаболитов экскретируется с мочой, 20-25 % с калом. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный элиминационный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35 - 50 часов при приеме 1 раз в сутки. Общий клиренс равен 7 мл/мин/кг (при весе пациента 60 кг - 25 л/час). У пожилых пациентов это значение составляет 19 л/час.

Фармакокинетика амлодипина не претерпевает существенных изменений при почечной недостаточности и с увеличением возраста пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме у пациентов пожилого и молодого возраста совпадает. Клиренс амлодипина, как правило, уменьшается с увеличением показателя AUC и периода полувыведения у пожилых пациентов. Увеличение показателя AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было таким же, как у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

Амлодипин экстенсивно метаболизируется с образованием неактивных метаболиты. 10 % от исходного соединения выводится в неизменённом виде с мочой. Изменения плазменных концентраций амлодипина не связаны со степенью почечной недостаточности. Такие пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина. Диализ амлодипина оказывается неэффективным.

Пациенты с нарушениями функции печени

Период полувыведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени удлиняется.

Фармакодинамика

Хартил Амло - комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят блокатор медленных кальциевых каналов (амлодипин) и ингибитор АПФ (рамиприл).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, конкурентно ингибирует активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), снижает скорость превращения ангиотензина I в ангиотензин II. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.

Средний уровень ответа на монотерапию с назначением ингибитора АПФ был ниже в популяции чернокожих (афро-карибских) пациентов с артериальной гипертензией (популяция пациентов с гипертензией, и, как правило, с низким содержанием ренина), чем у пациентов с другим цветом кожи.

Благодаря сосудорасширяющему действию снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах. Обычно не вызывает существенных изменений в почечном кровотоке (в ряде случаев он повышается) и скорости клубочковой фильтрации. Препарат вызывает антигипертензивный эффект как в положении пациента стоя, так и в положении лежа без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

Антигипертензивный эффект начинается через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата, максимальный эффект развивается через 3-6 часов после приема и сохраняется в течение 24 часов. При ежедневном применении гипотензивная активность постепенно увеличивается в течение 3-4 недель и сохраняется при длительном лечении. При кратковременной отмене не наблюдается выраженного повышения артериального давления (отсутствует синдром отмены).

Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в миокардиальные и гладкомышечные сосудистые клетки (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция). Механизм антигипертензивного действия связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, посредством которого облегчаются симптомы стенокардии, полностью не установлен, и может включать:

1) расширение периферических артериол, таким образом, уменьшение общего периферического сопротивления (постнагрузка). Поскольку это не приводит к рефлекторной тахикардии, затраты энергии миокардом и потребность в кислороде снижаются.

2) за счет расширения основных венечных артерий и артериол, как в нормальных, так и ишемизированных областях, происходит улучшение поставки кислорода. За счет этого увеличивается поставка кислорода в миокард, даже в случае спазма венечных артерий (вариантная стенокардия или стенокардия Принцметала).

У пациентов с артериальной гипертензией, однократный прием препарата на протяжении суток обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления, как в положении лежа на спине, так и стоя. Благодаря медленному началу действия, внезапная артериальная гипотензия не характерна.

У пациентов со стенокардией, при однократном приеме в сутки возрастает общее время толерантности к физическим нагрузкам, время до развития приступа стенокардии и время до значимой депрессии сегмента ST, а также уменьшается частота приступов стенокардии и количество потребляемых таблеток тринитрата глицерила. Это не было связано с нежелательными метаболическими эффектами: препарат не оказывал влияния на уровень липидов в плазме крови, уровень сахара в крови и мочевой кислоты в сыворотке крови, и был полезен у пациентов с бронхиальной астмой.

Показания к применению

- артериальная гипертензия, в качестве препарата заместительной терапии, у пациентов у которых одновременное применение рамиприла и амлодипина в терапевтических дозах, оказывают адекватное действие, как в комбинации, так и по отдельности.

Способ применения и дозы

Препарат применяют строго по назначению врача!

Хартил® Амло следует принимать в одно и то же время суток, каждый день на протяжении курса лечения, как до еды, так и после неё. Не следует раздавливать или разжёвывать капсулы.

Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула определенной дозировки.

Комбинированный препарат с определенной дозировкой не подходит для начального этапа терапии.

Если возникла необходимость в коррекции дозировки, то может быть изменена доза препарата Хартил® Амло или могут быть пересмотрены дозировки отдельных компонентов при их свободном сочетании.

Применение препарата в группе взрослых пациентов

Рекомендуется назначать препарат с осторожностью пациентам, принимающим мочегонные средства, поскольку у этих пациентов может произойти нарушение водно-электролитного баланса. Необходимо исследовать почечную функцию и определить уровень калия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, лечение рамиприлом должно быть начато только под тщательным врачебным наблюдением, при этом максимальная суточная доза составляет 2,5 мг рамиприла.

Рекомендуется назначать Хартил® Амло только тем пациентам, которые были переведены на дозировку 2,5 мг рамиприла, как оптимальную поддерживающую дозу при подборе дозирования рамиприла.

В случае печеночной недостаточности, период элиминации амлодипина может увеличиваться. Точных рекомендаций по дозированию касательно амлодипина нет, поэтому препарат у этих пациентов должен назначаться с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для определения оптимального сочетания начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушениями функции почек, дозировка препарата подбирается путём индивидуального определения дозировок рамиприла и амлодипина.

Суточная доза рамиприла у пациентов с почечной недостаточностью должна устанавливаться с учётом клиренса креатинина.

- у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, коррекция начальной дозы не требуется; максимальная суточная доза - 10 мг;

- у пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, а также пациентов с артериальной гипертензией, проходящим процедуру гемодиализа, Хартил Амло рекомендуется назначать только в том случае, если пациент был переведён на режим дозирования рамиприла, составляющий 2,5 мг или 5 мг, в качестве оптимальной поддерживающей дозы (установленной в процессе дозирования рамиприла). Пациенты, проходящие процедуру гемодиализа, должны принимать препарат через несколько часов после проведения гемодиализа.

Нет необходимости в коррекции дозировки амлодипина пациентов с нарушениями функции почек.

Амлодипин не выводится в процессе диализа. Пациентам, проходящим процедуру диализа, амлодипин следует назначать с особой осторожностью.

В период лечения препаратом Хартил® Амло требуется контроль функциональной способности почек и содержания калия в сыворотке крови. В случае ухудшения почечной функции применение препарата Хартил® Амло должно быть прекращено, а его компоненты следует назначать в дозах, откорректированных надлежащим образом.

Применение у пациентов пожилого возраста

Начальная дозы рамиприла должна быть ниже обычной, а последующая коррекция дозировки должна быть более мягкой, из-за высокого риска возникновения побочных эффектов. Не рекомендуется назначать Хартил® Амло очень старым и немощным пациентам.

Пожилые пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина, однако, повышать дозу препарата следует с осторожностью.

Применение у пациентов детского и подросткового возраста

Не рекомендуется назначать Хартил® Амло детям и подросткам моложе 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой группе пациентов не установлена.

Побочные действия

В отношении рамиприла:

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- головная боль, головокружение, усталость

- гиперкалиемия

- артериальная гипотензия, ортостатического гипотензия, обмороки

- сухой раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка

- воспаление желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, дискомфортные ощущения в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота

- сыпь, макулопапулёзный дерматит

- мышечные спазмы, миалгии

- боль в груди

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

- эозинофилия

- подавленное настроение, тревога, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость

- анорексия, снижение аппетита

- вертиго, парестезии, потеря вкуса, извращение вкуса

- нарушения зрения, включая расплывчатость зрения

- ишемия миокарда, включая стенокардии или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, сердцебиение, периферические отеки

- прилив крови к лицу

- бронхоспазм, включая обострение течения астмы, заложенность носа

- панкреатит (сообщалось об очень редких случаях летального исхода, связанных с применением ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, незначительный ангионевротический отёк кишечника, боли в верхней части живота, включая гастрит, запоры, сухость во рту

- повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина

- в исключительных случаях, ангионевротический отек, вызывающий нарушение проходимости дыхательных путей с последующим летальным исходом, зуд, потливость

- артралгия

- почечная недостаточность, в том числе, острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания, тяжёлая форма протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина крови

- снижение либидо, преходящая эректильная импотенция

- гипертермия

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

- лейкопения (в том числе, нейтропения или агранулоцитоз), эритропения, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов

- спутанность сознания

- тремор, нарушения равновесия

- конъюнктивит

- нарушение слуха, шум в ушах

- глоссит

- сосудистый стеноз, гипоперфузия, васкулит

- холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения

- эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис

- астения

Очень редко (< 1/10000, в том числе, отдельные сообщения

- реакции фоточувствительности

Неизвестно (на основании имеющихся данных оценка невозможна).

- поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия

- анафилактические или анафилактоидные реакции, увеличение количества антиядерных антител

- уменьшение содержания натрия в крови

- нарушение способности к концентрации внимания

- ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемии, нарушения психомоторных реакций, ощущение жжения, паросмия

- синдром Рейно

- афтозный стоматит

- острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался в исключительных случаях)

- гинекомастия

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз в тяжёлой степени, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема и энантема, алопеция

В отношении амлодипина:

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);

- головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения), усталость

- сердцебиение

- прилив крови к лицу

- тошнота, боль в животе

- отеки, отёчность голеностопного сустава

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

- гипергликемия

- изменение настроения (включая тревогу), бессонница, депрессия

- тремор, извращение вкуса, обморок, гипестезия, парестезии

- нарушения зрения (в том числе, диплопия)

- звон в ушах

- артериальная гипотензия

- одышка, ринит

- рвота, диспепсия, изменение моторики кишечника (включая диареи и запоры), ощущение сухости во рту

- алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенная потливость, зуд, сыпь, экзантема

- артралгии, миалгии, мышечные спазмы, боли в спине

- расстройство мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания

- нарушение потенции, гинекомастия

- боль в груди, слабость, боль, недомогание

- увеличение или снижение массы тела

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

- спутанность сознания

Очень редко (< 1/10000, в том числе, отдельные сообщения

- лейкопения, тромбоцитопения

- артериальная гипертензия, периферическая нейропатия

- инфаркт миокарда, аритмии (в том числе, брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)

- васкулит

- кашель

- панкреатит, гастрит, гиперплазия десен

- желтуха*, гепатит*

- ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация

- повышение уровня печёночных ферментов*

* В большинстве случаев с холестазом.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к рамиприлу (или ингибиторам АПФ), амлодипину, производным дигидропиридина, и/или любому из вспомогательных веществ

- наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или возникшего на почве предыдущего ангионевротического отёка, вызванного применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (AРАТ II)

- экстракорпоральное лечение, сопровождающееся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями

- выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной действующей почки

- беременность и в период лактации

- рамиприл не следует назначать пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями

- тяжёлая форма гипотензии

- шок (в том числе, кардиогенный шок)

- сужение сосудов, препятствующее оттоку крови из левого желудочка (например, аортальный стеноз тяжёлой степени)

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесённого острого инфаркта миокарда

Лекарственные взаимодействия

Экстракорпоральные процедуры, сопровождающиеся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие, как гемодиализ через высокопроницаемые мембраны (например, мембраны из полиакрилонитриловых соединений), гемофильтрация или аферез липопротеинов низкой плотности с использованием сульфата декстрана, из-за повышенной опасности развития тяжёлых анафилактических или анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, то следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа мембран для диализа или антигипертензивных средств другой категории.

При одновременном приеме с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками и другими активными веществами, повышающими плазменные уровни калия (в том числе, с антагонистами рецепторов ангиотензина II, триметопримом, такролимусом, циклоспорином) возможно развитие гиперкалиемии, поэтому необходимо внимательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

При одновременном приеме с антигипертензивными препаратами (например, диуретиками) и другими веществами, которые могут уменьшать артериальное давление (например, нитратами, трициклическими антидепрессантами, обезболивающими средствами, алкоголем, баклофеном, альфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином) возможно потенцирование риска гипотензии.

При одновременном приеме с вазопрессорными симпатомиметиками и другими препаратами (например, изопротеренолом, добутамином, допамином, адреналином), возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла, поэтому рекомендуется проведение мониторинга артериального давления.

При одновременном приеме с аллопуринолом, иммунодепрессантами, кортикостероидами, прокаинамидом, цитостатиками и другими препаратами, которые могут изменить количество клеток крови, повышается вероятность развития гематологических реакций.

При одновременном приеме ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно уменьшение его выделения и, соответственно, увеличение концентрации лития в крови с последующим повышением его токсичности. Необходим регулярный контроль уровня лития.

При одновременном приеме с противодиабетическими средствами (включая, инсулин) могут развиться гипогликемические реакции. Рекомендуется строго контролировать уровень глюкозы в крови.

При одновременном приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами и ацетилсалициловой кислотой возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, сочетанное применение ингибиторов АПФ и НПВС может вызвать развитие гиперкалиемии и повысить риск нарушения функции почек.

Препарат безопасно совместим с тиазидными диуретиками, β-блокаторами, нитратами пролонгированного действия, сублингвальными лекарственными формами нитроглицерина, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами.

При одновременном приеме препарата с ингибитором CYP3A4 эритромицином у молодых пациентов и дилтиаземом у пожилых пациентов, соответственно, плазменная концентрация амлодипина повышается на 22% и 50%, соответственно. Однако, клиническое значение этого обстоятельства остаётся невыясненным. Нельзя исключать того, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4. Однако, сообщения о каких-либо побочных эффектах, связанных с подобным взаимодействием, не поступали.

Индукторы CYP3A4: данные о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Сочетанное применение препарата с индукторами CYP3A4 (например, рифампицином или зверобоем продырявленным) может понизить плазменную концентрацию амлодипина. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с индукторами CYP3A4.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, одновременное применение амлодипина с грейпфрутовым соком, циметидином, алюминием/магнием (антацидными препаратами) и силденафилом не влияло на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными средствами усиливает их терапевтическую эффективность.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (этилового спирта), варфарина или циклоспорина.

Влияние амлодипина на изменение показателей лабораторных исследований не установлено.

Особые указания

Пациенты с повышенным риском возникновения гипотензии:

- Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой подвергаются существенному риску острого падения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ, в особенности, когда ингибиторы АПФ или сопутствующие мочегонные средства назначаются впервые, или впервые происходит повышение их дозировки.

Если проявление гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы представляется возможным, то следует, при необходимости, организовать медицинское наблюдение, в том числе, мониторинг артериального давления:

· у пациентов с тяжелой гипертензией;

· у пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

· у пациентов с гемодинамически выраженным притоком к левому желудочку или затруднённым оттоком из него (например, стеноз аорты или митрального клапана);

· у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии единственной действующей почки;

· у пациентов с существующими (или возможными) нарушениями водно-электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);

· у пациентов с циррозом печени и/или асцитом;

· у пациентов, перенесших сложную хирургическую операцию, или подвергавшихся анестезии с применением препаратов, вызывающих гипотензию;

В целом, рекомендуется проведение коррекции состояний обезвоживания, гиповолемии или дефицита солей до начала лечения (у больных с сердечной недостаточностью, однако, должны быть тщательно взвешены все плюсы и минусы таких мероприятий, с учётом риска объёмной перегрузки).

- у пациентов с транзиторной (преходящей) или постоянной сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда;

- у пациентов с риском развития кардиальной или церебральной ишемии или в случаях острой гипотензии.

На начальном этапе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе установлена не была.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью. В ходе продолжительного плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV класса по NYHA) были зарегистрированы случаи отёка легких, частота возникновения которых была выше в группе с назначением амлодипина, в сравнении с группой плацебо, но это не сопровождалось более тяжёлой сердечной недостаточностью.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется; рекомендации по изменению дозировки отсутствуют. Пациенты этой группы должны принимать амлодипин с осторожностью.

Пожилые пациенты должны принимать амлодипин с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек могут принимать амлодипин в обычных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина концентрации не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин при диализе не выводится.

Рекомендуется, по возможности, прекратить применение ингибиторов АПФ, таких, как рамиприл, за один день до проведения хирургического вмешательства.

Почечную функцию необходимо исследовать до начала лечения и во время него, а дозировка препарата корректируется, в особенности, в первые недели лечения. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимо проведение особо тщательного контроля. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

В редких случаях сообщалось о возникновении ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл.

При возникновении ангионевротического отёка применение рамиприла должно быть прекращено. В этом случае немедленно используют средства и методы неотложной терапии. Пациент должен находиться под наблюдением, по меньшей мере, на протяжении 12- 24 часов, до полного разрешения симптомов. Сообщалось о возникновении кишечного ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл. Эти пациенты жаловались на боли в области живота (с симптомами тошноты или рвоты, либо без таковых).

В редких случаях у пациентов, принимающих препарат при десенсибилизирующей терапии с целью профилактики или лечении аллергической реакции на укус насекомых развивались тяжелые, угрожающие жизни анафилактические реакции. Поэтому до завершения десенсибилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приёма рамиприла.

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, и, в том числе, рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, или пациенты, принимающие соли калия, калийсодержащие диуретики и другие активные вещества, способствующие повышению уровня калия в плазме крови, а также пациенты при таких состояниях, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Если одновременное применение вышеупомянутых лекарственных средств будет признано целесообразным, то рекомендуется проведение регулярного контроля уровня калия в сыворотке крови.

Имеются редкие сообщения о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии, а также о депрессии костного мозга. Для возможно более раннего обнаружения лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов. Рекомендуется более частый контроль на начальном этапе лечения и среди пациентов с нарушениями функции почек, а также пациентов с сопутствующими коллагенозами (например, красной волчанкой или склеродермией), и у всех пациентов, принимавших другие лекарственные средства, которые могли вызывать изменения картины крови.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк развивается чаще, чем у других пациентов. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может оказывать меньший гипотензивный эффект у пациентов негроидной расы, по сравнению с лицами другой расовой принадлежности, возможно, вследствие более высокой частоты лиц с низким уровнем ренина в популяции пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Прием препарата может сопровождаться сухим кашлем с постоянным повышением кашлевого рефлекса. Кашель может прекращаться после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом препарата, следует считать дифференциально-диагностическим признаком.

Беременность и период лактации

Ингибиторы АПФ, такие, как рамиприл, или антагонисты рецепторов ангиотензина II (AРАТ II) противопоказаны в период беременности. Если существует необходимость продолжения терапии с применением ингибиторов АПФ/AРАТ II, то пациентки, планирующие беременность, должны изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное лечение, которое отвечает требованиям безопасности при его назначении во время беременности. При подтверждении беременности лечение с применением ингибиторов АПФ/AРАТ II должно быть немедленно прекращено, и, при необходимости, должно быть начато применение альтернативной терапии.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время I триместра беременности, не являются достаточно убедительными, однако не следует исключать незначительное увеличение такого риска.

Экспозиция ингибиторов АПФ в течение II и III триместров беременности, как известно, вызывает фетотоксичность у людей (нарушение развития почек плода, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Наличие в аптеках